轉自 | 公衆號：新智元
去年，埃隆·馬斯克（Elon Musk）的腦機接口初創公司Neuralink公司發佈的腦機接口技術讓人震撼。近日，據外媒報道，Neuralink研究已經取得很大進展，其非侵入性設備有望今年就在人體身上進行測試！
此前，Neuralink團隊已經開始在老鼠和猴子身上試驗這種設備的各種版本，結果令人印象深刻。在舊金山的演講中，馬斯克和他的團隊描述了猴子能夠用大腦控制計算機的例子。目前他們還沒有對人類進行任何測試，團隊希望最早在今年獲得FDA的批准，並開始人體試驗。
爲了賦予人類這些“超能力”，馬斯克的Neuralink將在人類腦部安裝特殊的小工具，創建“直接皮質界面”來上傳和下載想法。
簡言之，Neuralink將爲人腦提供升級，這可能會使我們在擁有人類水平或更高智能的AI面前更具競爭力。而馬斯克的終極目標是將人腦下載到電腦中，實現腦機融合，開啓“超人認知”的全新時代。
如果這一技術真的在人腦中實現，人腦和電腦將實現互聯，這也意味着我們的想法、記憶可以被下載儲存，但你願意嘗試嗎？
北大團隊“精準刪除特定記憶”登上Science子刊
“記憶操縱”一直是科幻小說中的熱門話題。
在《盜夢空間》中，小李子扮演的盜夢者成功入侵併改變妻子的記憶，但這記憶最終導向了不可挽回的悲劇——妻子跳樓自殺。
在2005年奧斯卡獲獎影片《美麗心靈的永恆陽光》裏，男主角在發現前女友刪除了兩人的痛苦記憶後，也決定刪去記憶，換一種角色重新開始生活。
負面記憶能否被直接刪除？這已不再只是電影情節了。就在上週，北大神經科學團隊在《Science》子刊上發表了一篇通過基因編輯精準刪除負面記憶的論文。
當地時間2020 年 3 月 18 日，北京大學神經科學研究所的伊鳴研究員和萬有教授團隊在《 Science》子刊《Science Advances》在線發表題爲《CRISPR-SaCas9系統的開發，用於在大鼠大腦中進行投影和功能特定的基因編輯》“Development of a CRISPR-SaCas9 system forprojection- and function-specific gene editing in the rat brain”的研究論文，研究人員開發出一種新基因編輯技術，在實驗大鼠的腦中實現了特定記憶的精準刪除。
問題引入：
第一個問題，記憶究竟儲存在什麼地方？對於特定腦區在瞬時記憶、短期和長期記憶中扮演的角色，目前已經研究得很詳細，不過記憶儲存的最小單位到底是腦區，神經元還是突觸，還在爭論之中，現在神經心理學家普遍接受的一種觀點是，人類長時記憶的神經基礎是神經元突觸的持久性改變。
下一個問題便是，記憶可以被編輯與刪除嗎？在這項突破之前，已有不少科學家做過相關研究，比如用光遺傳學技術影響負責短期記憶儲存的海馬區、採用光線打開或者關閉大腦中神經元組等辦法。2019年 7 月，澳大利亞皇家墨爾本理工大學開發出一種受光遺傳學技術啓發的新型類腦芯片，可模仿大腦存儲和刪除信息的方式。
簡介：
目前已有的基因組編輯技術（CRISPR/Cas9），已經可以有效修飾各種細胞類型（包括神經元）中的基因。但是，大腦的構造極爲複雜，即使在同一大腦區域，神經元集合在解剖學或功能上也不統一，而是分爲不同的亞羣，在具有特定連接或功能特徵的神經元亞羣中，尤其是在大鼠和非人類靈長類動物中，要實現穩定的基因敲除或基因修飾仍然具有挑戰性。條件重組系統已被廣泛用於以時空精度研究腦功能，但是動物模型的構建可能是勞動密集型且耗時的，特別是對於轉基因大鼠而言。因此，我們需要能夠實現對特定神經元羣體的基因編輯——這就是這篇文章想要解決的問題。
這篇文章的核心成果就是，科學家開發出了一種新的特定基因編輯技術（一種基於CRISPR-SaCas9系統的技術，並將其與順行/逆行AAV載體和活性依賴性細胞標記技術結合使用）。爲了證明自己技術的成功，他們把內側前額葉皮質的特定神經元亞羣的cbp（CREB結合蛋白）基因成功敲除了，並且證明了這項技術對於揭示記憶的神經元和迴路基礎方面的重要性。該技術的高效性和特異性可廣泛應用於神經電路研究。
開發新基因編輯技術CRISPR-SaCas9
已有的基因編輯系統叫CRISPR-Cas9，利用的核酸內切酶叫Cas9。它可快速，高效，方便地修飾各種細胞類型中的內源基因，從而導致基因變化，從而使得我們可以對大腦中特定基因進行功能分析。它改變了生物科學領域的遊戲規則，有人形象地稱其爲“基因魔剪”。
但它的問題有兩個：一，沒法處理在複雜的神經元集合中控制擾動、單獨處理某個亞羣，二，病毒載體的容量有限。面對第二個問題，科學家們找到了Cas9的直系同源物SaCas9，遞送載體的容量比Cas9 小 1kb 以上，但基因編輯的效率卻基本一樣。
爲了驗證新搞出來的CRISPR-SaCas9（以下用SaCas9指代）也可解決第一個問題，即編輯特定神經元亞羣中的靶基因，他們選擇了對神經元興奮性和記憶形成至關重要的CBP作爲靶基因（它可產生CREB結合蛋白），在某個神經元亞羣中定點敲除它。
他們的驗證思路是這樣：既然CBP控制記憶形成，如果CBP被定點敲除，那麼這個特定神經元亞羣所攜帶的記憶就沒有了，這就可以體現在大鼠的行爲上。如果觀察到大鼠確實丟失了這段記憶，那麼就可以證明新技術可以修改特定亞羣的基因。
證明過程：精準刪除大鼠特定記憶
一.生物學：
1. 實驗驗證SaCas9在體外可以高效滅活CBP。
2.做實驗用SaCas9進入特定神經元中敲除CBP。
3.證實CBP的減少導致學習的消退。
4. 證明SaCas9在成年大鼠成人神經元中具有出色的靶向特異性。
二.行爲學：
研究團隊在兩個不同的實驗箱裏誘發大鼠對箱子的恐懼記憶，進而將基因編輯技術與神經元功能標記技術結合，通過對特定印記細胞羣的基因編輯，精確刪掉大鼠對其中一個箱子的記憶，而對另外一個箱子的記憶完好保留。
研究結果：
總的來說，這個研究有兩個方向上的突破。1.CRISPR-SaCas9技術可以定點敲除基因。但是這個研究敲除的是一組特定神經元上的相關基因。功能特異性敲除應該是指，在所有細胞中，只敲除正在表達特定蛋白質的細胞的特定基因。
2.這個研究驗證了CREB 蛋白質對記憶環路的作用：敲除CREB阻斷了長期記憶的形成。記憶分爲短期記憶和長期記憶，如果沒有干預，就會慢慢從短期記憶轉爲長期記憶。但是在敲除了特定細胞的CBP後，短期記憶沒有辦法轉化爲長期記憶了。
研究意義：
1.該功能特定的CRISPR-SaCas9系統的高效性和特異性可廣泛應用於神經環路研究。可爲生理、病理條件下的腦功能精確基因組干擾提供強大的策略。
2.可能發現了消除特定記憶的辦法，從而爲焦慮症，恐懼症和創傷後應激障礙、慢性痛、成癮等以“病理性記憶”爲特徵的疾病治療提供新思路。
《黑衣人2》中的記憶消除器
論文作者之一、北京大學神經科學研究所認知神經科學實驗室研究員伊鳴表示：記憶編碼與儲存很重要，但遺忘負面記憶也同樣重要。如果負面記憶過於頑固，有時會帶來負擔，甚至造成疾病。慢性痛、藥物成癮、慢性應激等疾病，本質上都是患者在經歷了疼痛、毒品帶來的感覺或壓力後，產生了難以清除的、長時間存在的“病理性記憶”。因此，這一系統可能也將爲這類疾病的治療提供新思路。
那麼，如果真的可以刪除特定記憶，你願意這麼做麼？
作者介紹
這篇論文的通訊作者是來自北京大學神經科學研究所的萬有教授和伊鳴博士。
萬有教授，教育部和衛生部神經科學重點實驗室主任、北京大學神經科學研究所所長、北京大學神經生物學系主任。博士學位，博士後學歷，教授，博士生導師。科技部“973”項目首席科學家。
主要經歷：1985年於河南醫科大學醫療係獲醫學學士學位；1990年於河南醫科大學藥理教研室獲碩士學位，1993年於武漢同濟醫科大學病生教研室獲博士學位，1995原北京醫科大學生理教研室博士後出站。1998至2000年美國伊利諾伊大學和新澤西大學訪問學者。於北京醫科大學和北京大學醫學部歷任講師(1996年)、副教授(1997年)和教授(2001)。
研究方向：採用光遺傳學、在體多通道記錄與神經計算、胞外電生理、單細胞及腦片膜片鉗、分子生物學、細胞生物學、形態學、行爲藥理學等多種方法，從分子—神經元—神經網絡—整體不同層面，研究疼痛慢性化的學習記憶、情緒與認知及其調控機制。
伊鳴博士，北京大學神經科學研究所研究員，北京大學百人計劃研究員。
學術經歷：於北京大學醫學部臨牀醫學專業獲醫學學士學位，英國倫敦大學學院（University College London, UCL）解剖與發育生物學系神經科學專業獲哲學博士學位（導師John O’Keefe教授，獲2014年諾貝爾生理學或醫學獎）。2012年2月入選北京大學青年百人計劃，現爲北京大學神經科學研究所研究員。
（注：上述個人資料來自北京大學神經科學研究所網站，可能不是最新版，如有偏差請指正）
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