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本文來源：iNature（作者：楓葉）、微博
轉自：募格學術
6月15日晚，顏寧團隊和新南威爾士大學楊洪遠團隊合作，在Cell 《細胞》在線發表了題爲“Structural Basis of Low-pH-Dependent Lysosomal Cholesterol Egress by NPC1 and NPC2”《低pH依賴的溶酶體膽固醇外向運輸的結構基礎》的研究論文。這項研究展示了膽固醇分子在NPC1和NPC2的介導下，從溶酶體腔內到溶酶體膜的轉運過程，並首次揭示了NPC1蛋白功能對於pH值的依賴性。
這是繼5月13日發2篇Nature及6月8日1篇PNAS後，顏寧團隊的工作再次登上國際頂級期刊。
2020年6月8日，顏寧團隊在PNAS 在線發表題爲“Employing NaChBac for cryo-EM analysis of toxin action on voltage-gated Na+ channels in nanodisc”的研究論文，該研究介紹在洗滌劑膠束和納米圓盤中NaChBac的單粒子冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）分析。在兩種條件下，NaChBac的構象與潛在滅活的NavAb的構象幾乎相同。確定納米光盤中NaChBac的結構使研究人員能夠檢查脂質雙層中Nav通道的門控修飾劑毒素（GMT）。爲了研究哺乳動物Nav通道中的GMT，該研究生成了一個嵌合體，其中Nav1.7的第二個電壓感測域中S3和S4區段的細胞外片段替換了NaChBac中的相應序列。此解決方案可實現毒素對接的可視化。因此，NaChBac可以用作膜環境中GMT與Nav通道之間相互作用的結構研究的便捷替代品。
2020年5月13日，顏寧等團隊在Nature 在線發表題爲”Structural basis for catalysis and substrate specificity of human ACAT1“的研究論文，該研究介紹了人類ACAT1的冷凍電子顯微鏡結構。每個protomer都由九個跨膜段組成，這些段包圍了一個胞質通道和一個在預計的催化位點會聚的跨膜通道。結構指導的突變分析的證據表明，酰基輔酶A通過細胞質通道進入活性位點，而膽固醇可能從側面通過跨膜通道進入。這種結構和生化特徵有助於合理化ACAT1對不飽和酰基鏈的偏好，並提供對MBOAT家族中酶催化機制的見解。
該文第一作者爲普林斯頓大學錢洪武博士，北大-清華生命科學聯合中心Xin Zhao、西湖大學Renhong Yan爲共同一作；顏寧教授爲通訊作者，錢洪武博士爲共同通訊。
2020年5月13日，顏寧等團隊在Nature 在線發表題爲”Structure and mechanism of human diacylglycerol O-acyltransferase 1“的研究論文，該研究利用單顆粒冷凍電鏡技術，首次解析了分辨率爲3.1Å人源DGAT1的同源二聚體結構，並通過結合酶活性實驗，確定了酰基輔酶A（acyl-CoA）在DGAT1上的結合位點。
三酰甘油酯（triacylglycerol， TAG）是生命體中主要的能量儲存物質，其合成過程主要有兩種路徑：3-磷酸甘油路徑以及單酰基甘油路徑。兩種合成路徑的最終一步都是二酰甘油酯（diacylglycerol，DAG）的酰基化從而產生TAG，而這一過程是由二酰甘油酰基轉移酶（Diacylglycerol-O-Acyltransferase, DGAT）催化完成。
人體中有兩種序列不同源的DGAT，分別爲DGAT1和DGAT2。DGAT1 主要負責脂肪吸收及儲存過程中TAG的合成，DGAT2則負責各組織及皮膚基本脂肪的平衡。
前期研究表明，DGAT1敲除的小鼠能保持正常的代謝，並且可以抵抗高脂肪飲食引起的肥胖，而DGAT2敲除的小鼠則由於皮膚脂肪的缺失在出生數小時內死亡。因此，DGAT1被認爲是重要的治療肥胖及糖尿病的藥物靶點，各藥物公司都有針對DGAT1抑制劑開發。
總的來說，這項研究中報道了首個人源DGAT1同源二聚體結構以及其底物acyl-CoA的結合位點，對於針對DGAT1靶點抑制劑開發有重要指導作用。另外，DGAT1的結構也將爲MBOATs超家族中其他成員的結構及功能研究提供重要的信息。
該文第一作者爲貝勒醫學院博士生王列，普林斯頓大學錢洪武博士、貝勒醫學院年寅博士，普林斯頓大學韓亦沫博士爲共同一作。韓亦沫博士現爲萊斯大學助理教授，年寅博士現爲昆明動物所研究人員，貝勒醫學院周鳴授和普林斯頓大學顏寧教授爲共同通訊作者。
還記得當時發Nature時，顏寧教授也在微博上開玩笑的調侃說“19年是兩篇Science背靠背，今年沾了周鳴和小武的光，兩篇Nature背靠背，突然間又有發CNS的動力了：爭取Cell背靠背
這不剛過一個月，Cell就來了.... 不說了，我去發微博（啊不是）我去寫論文了
參考文獻：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.020
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2290-0
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2280-2
